Zuvor hatten sich die Saints auch um Deshaun Watson bemüht, der letztlich aufgrund eines Monster-Vertrags den Cleveland Browns den Vorzug gab. Winston kam in seiner ersten Saison als Starter in New Orleans auf eine Bilanz von 5-2, ehe er sich das vordere Kreuzband im linken Knie riss und die Spielzeit am 31. Oktober 2021 vorzeitig beenden musste.
Zwar kam er in den sechs Spielen, die er vollständig bestritt, nur auf durchschnittlich 186 Passing Yards, allerdings legte der ehemalige Nummer-eins-Pick einen Karrierebestwert beim Passer Rating (102.8) auf, brachte 59 Prozent seiner Pässe an den Mann und warf für 1.170 Yards, 14 Touchdowns und nur 3 Interceptions.
Bei den Tampa Bay Buccaneers, die ihn gedraftet hatten, sorgte er 2019 für einen unrühmlichen Rekord: Zwar führte er die Liga mit 5.109 Passings Yards an, gleichzeitig wurde er zum ersten Quarterback der Liga-Geschichte, der in einer Saison auf mindestens 30 Touchdowns und 30 Interceptions kam. Als die Bucs 2020 Tom Brady verpflichteten, ging er als Backup von Drew Brees zu den Saints.
In New Orleans unterschrieb er zweimal einen Einjahresvertrag, in seinem zweiten Jahr setzte er sich nach dem Rücktritt von Brees gegen Taysom Hill im Kampf um den Starter-Posten durch, ehe er sich verletzte. Von Head Coach Sean Payton, mittlerweile abgelöst von Dennis Allen, wurde er mehrfach für seine Armstärke und seine Führungsqualitäten gelobt.
